弗朗西斯·克里克研究所等單位的研究人員在Nature期刊發(fā)表了題為：Endothelial AHR activity prevents lung barrier disruption in viral infection的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)，十字花科蔬菜中的天然分子芳香烴受體（AHR）有助于維持肺部的健康屏障并緩解感染。

AHR 在肺內(nèi)皮細(xì)胞中高度活躍，可防止流感誘導(dǎo)的肺血管滲漏，而內(nèi)皮細(xì)胞 AHR 的喪失則可加重肺損傷，促進(jìn)紅細(xì)胞和白細(xì)胞向肺泡空氣腔的浸潤。此外，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞 AHR 缺失時，屏障保護(hù)受損，宿主對繼發(fā)性細(xì)菌感染的易感性增加。

總的來說，他們的發(fā)現(xiàn)證明了內(nèi)皮功能在肺屏障免疫中的重要性，并確定了一個影響病毒病原體接觸后肺損傷的腸-肺軸，將飲食組成和攝入量與宿主適應(yīng)性和疾病結(jié)局聯(lián)系了起來。

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AHR 信號在肺血管系統(tǒng)中的作用

研究人員在小鼠身上進(jìn)行了一系列實驗，以顯示 AHR 如何影響肺屏障。他們發(fā)現(xiàn) AHR 在所有測量的肺細(xì)胞類型中均有表達(dá)，但主要在 CD31+ 的肺內(nèi)皮細(xì)胞、II 型肺泡細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞中高表達(dá)。此外，內(nèi)皮細(xì)胞相對于免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞具有較高水平的 AHR 表達(dá)，免疫熒光檢測也證實了內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的 AHR 表達(dá)。

為了檢測 AHR 在成熟肺中的活性轉(zhuǎn)錄，他們分離了不同的肺細(xì)胞群，并通過定量 PCR 檢測 AHR 和靶基因的表達(dá)。結(jié)果表明，相對于肺上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，分離的 CD31+ 肺內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi) Ahr 和 Cyp1a1 的表達(dá)顯著增加。此外，在大血管和肺泡毛細(xì)血管網(wǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中也都有 AHR 信號。

AHR 保護(hù)肺部屏障

為了了解內(nèi)皮細(xì)胞中 AHR 信號通路的擴(kuò)增是否影響肺屏障功能，他們用甲型流感病毒（X31）感染野生型小鼠和 Cyp1-/-小鼠，并評估肺損傷。Cyp1 介導(dǎo)的配體代謝是抑制 AHR 信號傳導(dǎo)的重要負(fù)反饋機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Cyp1-/-小鼠對感染引起的肺屏障滲漏具有更強的耐藥性。與野生型對照組相比，這些小鼠的總細(xì)胞和紅細(xì)胞數(shù)量減少，肺空腔內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤減少，這也與其肺損傷標(biāo)志物減少的結(jié)果一致。在沒有改變病毒負(fù)荷的情況下，Cyp1-/-小鼠的肺保護(hù)作用增強，Cyp1-/-小鼠肺損傷的減少與感染后發(fā)病率的降低和生存期的增加也相一致。

為了了解增強的 AHR 信號是否促進(jìn)了對其他呼吸道病原體的保護(hù)，他們用一種抗原上不同的流感病毒變體 Cal09（H1N1）感染野生型小鼠和Cyp1-/-小鼠。結(jié)果表明，Cyp1-/-小鼠臨床評分較低，生存率提高。

因此，這些數(shù)據(jù)強調(diào)了消除 AHR 負(fù)反饋調(diào)節(jié)在促進(jìn)肺屏障完整性方面的保護(hù)作用，從而降低了多種呼吸道病原體感染后的疾病嚴(yán)重程度。此外，他們還發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮特異性 AHR 活性是作為肺屏障保護(hù)的宿主機(jī)制，能夠防止病毒感染后血管滲漏。

apelin-APLNR 信號軸是 AHR 依賴的肺保護(hù)機(jī)制

為了從機(jī)制上理解內(nèi)皮特異性 AHR 活性如何介導(dǎo)肺保護(hù)，他們對從未感染和流感病毒感染的野生型小鼠和內(nèi)皮特異性敲除 Ahr 小鼠（ECΔAhr）分離得到的肺內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測序分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未受感染小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞聚集在一起，不受基因型的影響；然而，在流感病毒感染后，由于表達(dá)譜的顯著差異，內(nèi)皮細(xì)胞樣本根據(jù)基因型分別聚集在一起，這表明保護(hù)性 AHR 信號通路在肺激發(fā)后變得明顯。通過對差異表達(dá)基因進(jìn)行通路富集分析，發(fā)現(xiàn)在沒有內(nèi)皮 AHR 的情況下，細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、代謝和細(xì)胞死亡顯著被破壞。

在穩(wěn)態(tài)條件下，內(nèi)皮特異性 Ahr 缺失對肺上皮細(xì)胞基因表達(dá)幾乎沒有影響；然而，在感染后，他們發(fā)現(xiàn) ECΔAhr小鼠上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜普遍受到破壞。通路分析顯示，ECΔAhr上皮細(xì)胞的增殖和細(xì)胞信號通路出現(xiàn)了明顯的失調(diào)，這表明病毒感染后，肺內(nèi)皮和上皮細(xì)胞之間存在著廣泛的 Ahr 驅(qū)動的串?dāng)_?；蚣患治鲆沧C實了細(xì)胞應(yīng)激譜（DNA 修復(fù)、缺氧、氧化磷酸化、p53 和活性氧物種）的富集。ECΔAhr內(nèi)皮細(xì)胞中存在屏障破壞和血管滲漏和炎癥信號通路的富集，受損上皮細(xì)胞中也存在異常的有絲分裂。

腸-肺軸決定肺病理

接下來，他們嘗試了解是什么信號引起感染導(dǎo)致的肺內(nèi)皮細(xì)胞 AHR 活性下降。膳食代謝物是天然 AHR 配體的豐富來源。因此，他們推測感染后肺部 AHR 信號通路的抑制是否由飲食攝入或代謝的改變引起。為了驗證這一點，他們通過膳食補充吲哚-3-甲醇（I3C）來增加 AHR 配體的攝入量，并將這種飲食與喂食缺乏膳食吲哚的純化對照飲食的小鼠進(jìn)行比較。小鼠飼喂富含 I3C 的飲食后，AHR 信號在所有肺細(xì)胞亞群中均顯著增加，主要是在肺內(nèi)皮細(xì)胞中。

但值得注意的是，流感病毒感染反過來抑制了由富含 AHR 配體的 I3C 飲食誘導(dǎo)的 AHR 信號通路。

此外，與喂食標(biāo)準(zhǔn)動物飼料的小鼠相比，喂食純化對照飼料的小鼠肺內(nèi)皮中的 AHR 信號通路降低。這一結(jié)果強調(diào)了天然膳食配體對肺 AHR 活性的貢獻(xiàn)。流感感染后肺內(nèi)皮細(xì)胞中 Apln 的表達(dá)也降低，不過這可以通過補充 AHR 配體的飲食恢復(fù)。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)西蘭花或花椰菜等十字花科蔬菜中的天然分子 AHR 有助于維持肺部的健康屏障并緩解感染。

當(dāng)小鼠感染流感病毒時，在肺部的空氣空間中發(fā)現(xiàn)了血液，表明肺部屏障受損，發(fā)生血管泄漏。而 AHR 能夠防止屏障滲漏，當(dāng) AHR 過度激活時，可以觀察到肺腔中的血液減少；當(dāng) AHR 被阻止在感染小鼠的肺內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)時，肺腔中觀察到更多的血液和免疫細(xì)胞，即肺部免疫屏障受到更大損害。

研究人員還表明，流感感染會導(dǎo)致保護(hù)性肺部 AHR 活性降低，食用富含 AHR 配體飲食對小鼠來說是更有益的：這些小鼠在感染期間比對照飲食的小鼠具有更好的屏障完整性和更少的肺損傷。這些結(jié)果表明，AHR 對受感染影響的肺屏障具有保護(hù)作用，并且可以通過正確的飲食來改善。

總之，該研究表明腸道內(nèi)皮 AHR 在預(yù)防腸道感染方面很重要，這為飲食和腸道內(nèi)皮狀態(tài)之間提供了另一個聯(lián)系。論文通訊作者Andreas Wack教授表示，現(xiàn)在我們已經(jīng)證明 AHR 對于肺部維持一個強大的屏障非常重要。人們在生病時可能不太能夠保持良好的飲食，所以不會從蔬菜中攝取使這個系統(tǒng)工作的分子。無論如何，以后多吃十字花科蔬菜肯定沒壞處，在生病時繼續(xù)吃它們更為重要！

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